• Atrofia olivopontocerebelar
• Degeneração estriatonigral
• Síndrome de Shy-Drager
• Unificação: atrofia multissistêmica
• Tratamento

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Atrofia olivopontocerebelar

Os neurologistas franceses Joseph J. Déjerine (1849-1917) e André A. H. Thomas (1867-1963) introduziram o termo atrofia olivopontocerebelar em 1900 para descrever um caso de ataxia progressiva de marcha, disartria, hipomimia facial, hipertonia, hiperrreflexia e incontinência urinária. Na autópsia constatou-se presença de degeneração pontina basal, olivar inferior e de pedúnculos cerebelares (predominantemente o médio) e perda neuronal das células de Purkinje.

Em 1954 Joseph G. Greenfield (1884-1958) propôs uma classificação clínico-patológica para as várias formas neurodegenerativas de ataxia (incluindo formas da atrofia olivopontocerebelar, destacadas em negrito):

• Formas cerebelares esporádicas
  Tipo Déjerine-Thomas
  Tipo Marie–Foix–Alajouanine
• Formas cerebelares familiares
  Tipo Menzel
  Tipo Holmes
• Formas espinais
  Ataxia de Friedreich
• Atrofia dentatorubral
  (Síndrome cerebelar de Ramsay Hunt)

Varias melhorias à classificação apareceram ao longo dos anos, enfatizando bases clínicas e genéticas, como a classificação de 1970 de Bruce W. Konigsmark e Leslie P. Weiner, a de 1982 de Anita E. Harding (1952-1995) e a de Håvard Skre de 1974 que acabou por englobar grande parte das formas genéticas sob o termo ataxias espinocerebelares.

Correlação entre as diferentes classificações das ataxias

Greenfield		Miscelânea	Konigsmark e Weiner	Harding	Skre
Tipo Déjerine-Thomas	Tipo Menzel	– – –	OPCA‑1 (Tipo Menzel) OPCA‑4 (Desusado; Tipo Schut-Haymaker)	ADCA‑1	SCA‑1
	– – –	Ataxia tipo Holgin	OPCA‑2		SCA‑2
	– – –	– – –	OPCA‑2 (Autossômica recessiva; Tipo Fickler-Winkler)	– – –	– – –
	– – –	Ataxia de Sanger-Brown	OPCA‑3 (Com degeneração retiniana)	ADCA‑2	SCA‑7
	– – –	– – –	OPCA‑5 (Com demência e sinais extrapiramidais)	ADCA‑1	SCA‑17 (prov.)
Tipo Marie-Foix-Alajouanine	Tipo Holmes	Ataxia de Marie	– – –	ADCA‑1 ADCA‑3	SCAs 5, 6, 10, 11, 14, 15, 22, 26

Dentre as assim chamadas atrofias olivopontocerebelares, elas são bastante heterogêneas do ponto de vista clínico, genético e histopatológico. As formas genéticas, inclusive, tendo sido reclassificadas em sua maioria (mas não todas) como diferentes formas de ataxias espinocerebelares.

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Degeneração estriatonigral

Raymond Delacy Adams (1911-2008), Ludo van Bogaert (1897-1989) e Henri M. van der Eecken publicaram uma série de relatos de casos em 1961 e em 1964 de parkinsonismo grave e rapidamente progressivo, com rigidez e bradicinesia bilaterais, instabilidade postural, disfagia, estridor, disartria, hiperrreflexia. A descrição anatomopatológica macroscópica compreendia atrofia e descoloração acastanhada putaminal e despigmentação acentuada da substância nigra.

Outras características propostas como distintivas frente à Doença de Parkinson:

• Pouca ocorrência de tremor
• Resposta pobre à levodopaterapia
• Ocasionalmente: antecolis, mioclonias estímulo-sensitivas

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Síndrome de Shy-Drager

George M. Shy e Glenn A. Drager publicaram, em 1961, um relato de dois casos de disfunção autonômica associada a outros sinais e sintomas neurológicos. Conforme o resumo do artigo:

“… the full syndrome comprises orthostatic hypotension, urinary and rectal incontinence, loss of sweating, iris atrophy, external ocular palsies, rigidity, tremor, loss of associated movements, impotence, (…) fasciculations, wasting of distal muscles, evidence of a neuropathic lesion in the electromyogram that suggests involvement of the anterior horn cells, and the finding of a neuropathic lesion in the muscle biopsy.”

(SHY e DRAGER apud NIALL, 1995.)

O resumo repete duas vezes sintomas vesicais e retais e ele não cita a presença de sintomas cerebelares em um dos pacientes, que viria a falecer 6 anos e 5 meses após o início dos sintomas. Os achados de autópsia deste paciente compreendiam perda neuronal e gliose na substância nigra, striatum, olivas, ponte, cerebelo e coluna intermédio-lateral da medula torácica.

Logo se percebeu que a grande maioria dos pacientes basicamente apresentavam sinais e sintomas autonômicos e parkinsonianos, ocasionalmente também os cerebelares, mas quase nunca os outros descritos na síndrome “completa” de Shy-Drager. Frequentemente acontece em descrições de séries de casos de se sobrevalorizarem achados que mais tarde se revelam incidentais.

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Unificação: atrofia multissistêmica

Já em 1969, devido à grande superposição clínica da degeneração estriatonigral e de algumas das formas de atrofia olivopontocerebelar, J.G. Graham and D.R. Oppenheimer propuseram englobar ambas sob a denominação atrofia de múltiplos sistemas (ou multissistêmica).

… I originally used the term in the context of autonomic failure, when I became convinced that there were two distinguishable conditions in which autonomic failure occurred, one characterised by Lewy bodies and the other by striatonigral degeneration (SND). As the latter condition was so frequently linked with olivopontocerebellar atrophy (OPCA), I felt that a term was needed to cover both SND and OPCA. I chose multiple system atrophy — probably unwisely, as this term would seem to be applicable to other conditions such as Friedreich’s Ataxia. What I did not do, was to define the limits of applicability of the term MSA. I could not even reach a firm opinion on whether all cases of OPCA – with or without autonomic failure – were suffering from one and the same disease.

(OPPENHEIMER apud WENNING e FANCIULLI, 2014.)

Relatos anteriores deram conta que cerca de 25 a 30% dos pacientes com atrofia olivopontocerebelar evoluem com o quadro completo da atrofia multissistêmica dentro de um período de 5 anos. Mas com a descrição de 1989 das inclusões gliais citoplasmáticas por Mátyás I Papp, Jacob E. Kahn e Peter L. Lantos, constatou-se que as formas completas da atrofia multissistêmica, muitas das formas esporádicas da atrofia olivopontocerebelar, a degeneração estriatonigral e a síndrome de Shy-Drager apresentam o mesmo substrato histopatológico.

A publicação de 1997 de Maria G. Spillantini, Marie Luise Schmidt, Virginia M.-Y. Lee, John Q. Trojanowski, Ross Jakes e Michel Goedert havia mostrado que a α-sinucleína era um componente principal dos neuritos e corpos de Lewy da Doença de Parkinson e da Demência com Corpos de Lewy; pouco depois, em 1998, a α-sinucleína foi evidenciada também nas inclusões gliais citoplasmáticas (corpos de Papp-Lantos) da atrofia multissistêmica. Daí originando-se o termo alfa-sinucleinopatias englobando Doença de Parkinson (vide Doença de Parkinson de 13/04/2020), Demência com Corpos de Lewy (vide Parkinsonismo atípico: demência com Corpos de Lewy de 25/08/2021) e Atrofia Multissistêmica.

Na mesma época definiu-se um consenso diagnóstico para a atrofia multissistêmica, modificado em 2008:

Segundo consenso (de 2008) para diagnósticos possíveis e prováveis de atrofia multissistêmica

Categoria	Sinais/sintomas
Possível	Predominância de sintomas motores parkinsonianos (Bradicinesia com rigidez, tremor ou instabilidade postural)	Algum sinal de disfunção autonômica E Ao menos uma característica adicional (vide tabela “Características adicionais para possível atrofia multissistêmica”)	MSA‑P
	Predominância de sinais/sintomas de disfunção cerebelar (Ataxia de marcha, disartria, dismetria, disdiadococinesia, tremor de ação, nistagmo optocinético)		MSA‑C
Provável	Disautonomia com: Hipotensão ortostática (>30 mmHg sistólica ou >15 mmHg diastólica) OU Incontinência urinária (também disfunção erétil em pacientes do gênero masculino)	Predominância de sintomas motores parkinsonianos, com resposta terapêutica pobre à levodopa	MSA‑P
		Predominância de sinais/sintomas de disfunção cerebelar	MSA‑C

Características adicionais para possível atrofia multissistêmica

Possível diagnóstico	Sinais/sintomas
MSA	Distonia axial; distonia/discinesia orofacial Dístúrbios de sono (Transtorno de comportamento do sono REM, síndrome das pernas inquietas, fragmentação do sono, sonolência dirna excessiva) Hiperreflexia (com sinal de Babinski) Estridor	MRI com hiperintensidade pontina axial em T2 formando a figura do “hot cross bun”; característico porém não patognomônico
MSA‑P	Sinais/sintomas de disfunção cerebelar Parkinsonismo rapidamente progressivo Resposta inconsistente ou ausente à levodopa Instabilidade postural nos 3 primeiros anos de evolução Disfagia nos 5 primeiros anos de evolução	MRI com achados de atrofia de putâmen, pedúnculo cerebelar médio, ponte ou cerebelo Estudo de PET com 18F‑FDG com hipometabolismo em putâmen, mesencéfalo/ponte/bulbo ou cerebelo
MSA‑C	Parkinsonismo (bradicinesia, rigidez)	MRI com achados de atrofia de putâmen, pedúnculo cerebelar médio, ponte ou cerebelo Estudo de PET com 18F‑FDG com hipometabolismo em putâmen Estudo de PET ou SPECT com denervação dopaminérgica pré-sináptica nigroestriatal

Outros sintomas descritos como possíveis pródromos aos sintomas parkinsonianos e/ou cerebelares:

• Aparecimento ou piora de roncos noturnos
• Extremidades frias
• Fenômeno de Raynaud
• Disfunção erétil / dispareunia
• Dificuldades de acomodação visual

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Tratamento

Não há, ainda, tratamentos curativos ou modificadores da evolução da doença. Na atrofia multissistêmica há a necessidade de abordagem das várias disfunções apresentadas sob um prisma multidisciplinar.

	Tratamento/intervenção
Parkinsonismo	Levodopa (Vide Nota 2) Agonistas dopaminérgicos, se tolerados Amantadina (?)	Fisioterapia Terapia Ocupacional Fonoaudiologia
Ataxia	Gabapentina (?) Clonazepam (?) Buspirona (?)
Incontinência urinária	Antiespasmódicos vesicais (Darifenacina, solifenacina, tróspio, oxibutinina, tolterodina) Betanecol Tamsulosin, doxazosin, prazosin	Cateterização intermitente
Disfunção erétil	Inibidores da PDE5 (Sildenafil, tadalafil, vardanafil) Apomorfina Alprostadil	Prótese peniana
Hipotensão ortostática	Fludrocortisona Octreotide (para hipotensão pós-prandial)	Elevação da cabeceira da cama Meia elástica de alta compressão Hidratação, aumento da ingesta de sal
Hipertensão supina	Dose noturna de anti-hipertensivos	Elevação da cabeceira da cama
Apnéia do sono / estridor	– – –	CPAP
Transtorno de comportamento do sono REM	Melatonina Clonazepam	– – –
Distonias	Toxina botulínica	– – –
Disfagia	Adição de espessantes aos líquidos ingeridos	Fonoaudiologia Gastrostomia
Obstipação intestinal	Laxantes (Como docusato, lactulose, polietilenoglicol)	Hidratação Ingesta de fibras alimentares insolúveis Atividade física
Depressão	Antidepressivos (De preferência ISRSs)	Psicologia, se possível

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Nota 1:

O primeiro consenso de 1998 chegou a definir um subtipo autonômico de MSA (MSA-A), porém ele foi considerado desnecessário e abolido em 2008.

Nota 2:

Apesar das descrições, cabe notar que uma parte significativa dos(as) pacientes apresenta resposta clínica ao uso de levodopa numa fase inicial da doença, e que pode ocorrer piora na retirada da medicação a despeito de perda da resposta.

Bibliografia:

Berciano, J.; Boesch, S.; Pérez-Ramos, J.M.; Wenning, G.K. Olivopontocerebellar Atrophy: Toward a Better Nosological Definition. Movement Disorders. 2006;21(10):1607-13.
Goedert M., Jakes R., Spillantini M.G. The Synucleinopathies: Twenty Years On. J Parkinsons Dis. 2017;7(s1):S51-S69.
El Kouzi, A. Striatonigral Degeneration. Medscape. 13/11/2019. Acessado em setembro de 2021.
Muengtaweepongsa, S. Olivopontocerebellar Atrophy. Medscape. 17/12/2018. Acessado em setembro de 2021.
Quinn, N.P.; Wenning, G.; Marsden, D. The Shy-Drager Syndrome: What Did Shy and Drager Really Describe?. Arch Neurol. 1995;52:656-7.
Wenning, G.K.; Colosimo, C.; Geser, F.; Poewe, W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol. 2004;3:93–103.
Wenning, Gregor K.; Fanciulli, Alessandra (eds.) Multiple System Atrophy. Springer, 2014.