A polêmica sobre a aprovação do Aduheim® (aducanumab)

Desde a descrição em 1906 do caso de “demência pré-senil” de Auguste D. por Aloysius “AloisAlzheimer (vide post Uma Mensagem do Dr. Alois Alzheimer, Ainda Válida para Nossos Dias de 13/07/2020) que a doença que leva seu nome continua desafiando cientistas. Somente 87 anos depois, em 1993, surgiria o primeiro tratamento com algum grau de eficácia para a Doença de Alzheimer com a aprovação da tacrina pela FDA em 1993.

Seguiram-se depois:

  • Donepezila, em 1996;
  • Rivastigmina, em 1998;
  • Galantamina, em 2001; e
  • Memantina, em 2003.

Com a descontinuação da comercialização da tacrina em vários países devido à hepatotoxicidade e aos efeitos colaterais, as opções disponíveis de tratamento — inclusive no Brasil — compreendem três inibidores da acetilcolinesterase (donepezila, rivastigmina e galantamina) e um antagonista de receptores de NMDA (memantina). Todas elas constituem tratamentos cognitivos sintomáticos, não alterando a evolução da doença.

Desde então não surgiram novos tratamentos no mercado, apesar dos esforços de pesquisa. Conforme os registros do ClinicalTrials.gov, no período entre 2002 e 2012 analisaram-se 244 medicações e apenas a memantina havia conseguido passar por todas as fases de pesquisa e obter aprovação.

Dentre as medicações em teste procurou-se também obter medicações com efeito sobre a evolução da doença. Baseando-se na hipótese amiloide, segundo a qual a causa principal da doença residiria nos depósitos de β-amiloide (Aβ) no cérebro, procuraram-se variadas maneiras de diminuir sua produção ou aumentar sua eliminação. Conforme se lê na nota abaixo (“Algumas outras medicações com mecanismo proposto de ação sobre a cascata amiloide”), tentativas em sua maioria interrompidas nas Fases II ou III por falta de resultados significativos.

Causou, assim, surpresa a aprovação do aducanumab em 7 de junho de 2021 após uma controversa reanálise (“post-hoc”) de resultados em um dos estudos de Fase III.

Os estudos EMERGE (n=1643) e ENGAGE (n=1653) compararam 3 grupos de pacientes ao longo de 78 semanas:

  • Placebo
  • Baixas doses de aducanumab
  • Altas doses de aducanumab

A Biogen e a Eisai descontinuaram ambos os estudos em março de 2019 por considerarem que eles não atingiriam os resultados desejados; em outubro do mesmo ano, entretanto, eles anunciaram a retomada do processo de aprovação, pleiteando aprovação acelerada junto à FDA e utilizando um desfecho substituto — no caso, redução das placas de beta-amiloide cerebrais, constatada no subgrupo de pacientes do estudo EMERGE em uso das doses mais elevadas da medicação.

“Alzheimer’s disease is a devastating illness that can have a profound impact on the lives of people diagnosed with the disease as well as their loved ones. Currently available therapies only treat symptoms of the disease; this treatment option is the first therapy to target and affect the underlying disease process of Alzheimer’s. As we have learned from the fight against cancer, the accelerated approval pathway can bring therapies to patients faster while spurring more research and innovation.”

(Dra. Patrizia Cavazzoni, Diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicações da FDA)

O Comitê Consultivo do FDA havia se encontrado em novembro de 2020 para discutir a aprovação do aducanumab, considerando-se os resultados dos estudos e a segurança da medicação; a recomendação foi unanimemente negativa. Não foram bons, portanto, a repercussão da aprovação acelerada (7 meses depois da reunião) e do uso de desfecho substituto — tanto que três membros do Comitê Consultivo renunciaram aos cargos.

Of course, an advisory committee’s recommendations are just that — advisory. The FDA is not required to follow them. Indeed, one study found that between 2008 and 2015 the agency rejected advisory committee recommendations 22% of the time. But Kesselheim [dr. Aaron S. Kesselheim, docente da Harvard Medical School e membro do Comitê Consultivo], along with the other experts CNN interviewed, could not recall a single occasion when the FDA had rejected the unanimous conclusion of an advisory committee — which is what happened here.

(…)

As Knopman [dr. David S. Knopman, neurologista da Clínica Mayo e membro do Comitê Consultivo] put it, “While I realize that the committee is advisory, the approval of aducanumab appears [to] have been foreordained.”

(TOOBIN, 2021.)

O dr. G. Caleb Alexander, docente de Epidemiologia da Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, foi outro membro do Comitê Consultivo que renunciou ao cargo. No artigo People Want an Alzheimer’s Drug. This Isn’t the One do New York Times de 28 de maio de 2021, ele e o dr. Michael Grecius (docente de Neurologia da Stanford University School of Medicine) escreveram:

Given our lack of effective treatments, some may argue that aducanumab is better than nothing. We strongly disagree.

(…)

As millions of Americans know all too well, there is an urgent need to identify new treatments for Alzheimer’s. But there is no fundamental conflict between that challenge and maintaining the standards that have earned the F.D.A. the respect of regulatory agencies around the world. Our patients and their families deserve nothing less, and approving aducanumab without persuasive evidence that it actually works will only slow the discovery of what we need most — treatments that we can be confident actually work.

Pouco depois, em julho, o FDA revisou a indicação do aducanumab restringindo-a ao grupo originalmente testado nos estudos (transtorno neurocognitivo leve e estágios iniciais do transtorno neurocognitivo maior [demência]). E, devido a aprovação acelerada, há ainda a necessidade de estudos confirmatórios (Fase IV) da eficácia e da segurança da medicação.

Outras questões pendentes da medicação:

  • Correlação incerta entre a eliminação de acúmulos de beta-amiloide no cérebro e melhora do declínio cognitivo
  • Os grupos de pacientes testados excluiu hipertensos(as) e diabéticos(as) e limitou-se somente a eurodescendentes portadores(as) de transtorno neurocognitivo leve e de estágios iniciais do transtorno neurocognitivo maior
  • Informações muito incipientes sobre interações medicamentosas
  • Preço do Aduheim® (estimado em US$ 56.000/ano nos EUA)
  • Outras despesas do tratamento: necessidade de confirmação da presença de depósitos de beta-amiloide (PET Scan ou dosagem no LCR), exames regulares de RNM devido aos efeitos colaterais, custo das infusões mensais
  • Efeitos colaterais conhecidos até o momento: ARIA (áreas de edema/microhemorragias cerebrais), reação alérgica

Tudo considerado, muitos centros médicos americanos optaram por não oferecer o tratamento por hora. Muito provavelmente também não haverá cobertura pelo Medicare.

Quanto a esta aprovação apressada e com evidências não muito claras de eficácia, o dr. Michael Carome (médico e diretor do Grupo de Pesquisas em Saúde da organização sem fins lucrativos Public Citizen) comentou:

[Carome] believes the shift at the FDA began in earnest in 1992, when the funding stream for the government agency changed. Under an act of Congress that year, the pharmaceutical industry paid “user fees” to support its regulators. The idea was that since the companies would benefit from the FDA’s decisions, they should cover the costs. User fees now pay for roughly 45% of the FDA’s budget.

“The politicians like user fees, because that means they don’t have to allocate taxpayer money,” Carome said, “but what this has done is encourage the agency to become a partner with industry. This has led to regulatory capture of the agency, which is now looking at best interests of the company rather than the best interests of public health.”

Carome notes, too, that advocacy organizations like the Alzheimer’s Association also receive substantial funding from pharmaceutical companies. (…)

(TOOBIN, 2021.)

Nota:

Algumas outras medicações com mecanismo proposto de ação sobre a cascata amiloide
Medicação Resultado Mecanismo de ação
Ponezumab Desenvolvido pela Pfizer
Pesquisas interrompidas na Fase II em 2011
Anticorpo monoclonal sobre a proteína Aβ
Baptinezumab Desenvolvido inicialmente pela Élan e pela Wyeth, e posteriormente pela Johnson & Johnson (via aquisição da Élan) e pela Pfizer (via aquisição da Wyeth)
Pesquisas interrompidas na Fase II em 2013
Crenezumab Desenvolvido pela AC Immune e licenciado para a Genentech (empresa do Grupo Roche)
Pesquisas interrompidas na Fase III em 2019
Solanezumab Desenvolvido pela Eli Lilly
Aguardando finalização das pesquisas da Fase III, até o momento sem resultados positivos
Donanemab Desenvolvido também pela Eli Lilly
Pesquisas da Fase III em curso
Verubecestat Desenvolvido pela Merck
Pesquisas interrompidas na Fase III em 2019
Inibidor da beta-secretase 1

Com estas e outras tantas medicações testadas e que não mostraram eficácia, talvez seja hora de admitir que a hipótese da cascata amiloide como causa da Doença de Alzheimer é insuficiente?

Bibliografia:

Anderson, Pauline. Aducanumab’s Road to Approval Blocked. Medscape. 09/11/2020. Acessado em janeiro de 2021.
Ault, Alicia. Watchdog group demands removal of FDA leaders after aducanumab approval. Neurology Reviews. 16/06/2021. Acessado em outubro de 2021.
Belluck, Pam; Kaplan, Sheila; Robbins, Rebecca. How an Unproven Alzheimer’s Drug Got Approved. The New York Times. Atualiz. em 02/09/2021. Acessado em outubro de 2021.
Brauser, Debora. Anti-amyloid About-Face: Aducanumab Effective for Alzheimer’s After All? Medscape. 22/10/2019. Acessado em janeiro de 2021.
Cavazzoni, Patrizia. FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. FDA. 07/06/2021. Acessado em setembro de 2021.
Cummings, J.L.; Morstorf, T.; Zhong, K. Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer’s Res Ther. 2014;6(37).
Gavura, Scott. No evidence, no problem: a closer look at the aducanumab approval. Science-Based Medicine. 10/06/2021. Acessado em outubro de 2021.
Greicius, Michael; Alexander, G.C. People Want an Alzheimer’s Drug. This Isn’t the One. The New York Times. 28/05/2021. Acessado em setembro de 2021.
Howard, Jacqueline. In controversial decision, FDA approves first new Alzheimer’s disease drug in nearly 20 years. CNNHealth. 07/06/2021. Acessado em setembro de 2021.
————. New Alzheimer’s drug aducanumab: cost, side effects, timeline and other questions answered. CNNHealth. 10/06/2021. Acessado em setembro de 2021.
Robbins, Rebecca; Belluck, Pam. In Reversal, F.D.A. Calls for Limits on Who Gets Alzheimer’s Drug. The New York Times. Atualiz. em 02/09/2021. Acessado em outubro de 2021.
Toobin, Jeffrey. The road to Aduhelm: What one ex-FDA adviser called ‘probably the worst drug approval decision in recent US history’ for an Alzheimer’s treatment. CNNPolitics. 27/09/2021. Acessado em outubro de 2021.
Walsh, S.; Merrick, R.; Milne, R.; Brayne, C. Aducanumab for Alzheimer’s disease? BMJ. 2021;374(n1682).
Young, Kerry D. No Net Benefit of Aducanumab for Alzheimer’s Disease, Expert Panel Rules. Medscape. 16/06/2021. Acessado em setembro de 2021.
About Aducanumab, the Controversial Drug Bringing Hope for Alzheimer’s Disease. American Brain Foundation. 25/08/2021. Acessado em outubro de 2021.
Accelerated Approval Program. FDA. 26/10/2020. Acessado em setembro de 2021.
Aducanumab Approved for Treatment of Alzheimer’s Disease. Alzheimer’s Association. Acessado em outubro de 2021.
Crenezumab. Wikipedia. Acessado em setembro de 2021.
Donanemab. Wikipedia. Acessado em outubro de 2021.
FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug. FDA. 07/06/2021. Acessado em outubro de 2021.
Ponezumab. Wikipedia. Acessado em setembro de 2021.
Solanezumab. Wikipedia. Acessado em setembro de 2021.
Verubecestat. Wikipedia. Acessado em outubro de 2021.

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