As pesquisas com terapias gênicas tiveram início na década de 80 com as tentativas de tratamento da imunodeficiência combinada grave utilizando-se inicialmente retrovírus como vetores. Outras terapias foram aparecendo com o tempo, e a experiência acumulada possibilitou o desenvolvimento do onasemnogene abeparvovec e os ensaios clínicos que tiveram curso desde 2014. Certamente nos anos seguintes veremos outras terapias gênicas para outras doenças neurológicas.
O FDA aprovou em 2019 o Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi) para tratamento da atrofia muscular espinal 5q. A medicação é uma terapia gênica que utiliza-se de vetor viral (AAV9) recombinante contendo o transgene SNM1 sob a forma de DNA complementar e promotores sintéticos (híbrido do acentuassomo do citomegalovírus e do promotor do gene da β-actina da galinha).
Tem se utilizado frequentemente o vírus adeno-associado para terapias gênicas pelos seguintes motivos:
- não-patogenicidade
- baixa imunogenicidade
- capacidade de infectar também células quiescentes
- incapacidade de replicação na ausência de vírus auxiliares
- incapacidade de integração ao genoma (com a eliminação de genes rep e cap); isso diminui bastante a possibilidade de oncogênese
E, no caso de doenças neurológicas, o AAV9 é particularmente neurotrópico.
Após ação da DNA polimerase o DNA complementar transforma-se em epissomos, não integrados ao genoma, porém transcrevendo produção de RNA mensageiro via promotores. Os epissomos persistem durante o tempo de vida da célula (no caso do Zolgensma®, pelas características dos neurônios motores, considera-se que provavelmente persistam ao longo da existência do[a] paciente).
A aprovação na Europa e no Japão deu-se ao longo dos meses seguintes, em 2020. No Brasil houve aprovação dos preços máximos do Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi) [juntamente com os do Luxturna® (voretigene neparvovec-rzyl), ambos de titularidade da Novartis Biociências S.A.] na 6a Reunião Extraordinária do Comitê Técnico-Executivo da CMED realizada em 04/12/2020. O que significa que já completaram os passos do registro na Anvisa e podem ser comercializados no País (embora não necessariamente custeados pelo SUS).
O medicamento Luxturna é destinado a pacientes com perda de visão decorrente de distrofia hereditária da retina, com preço máximo de R$ 1.930.768,81. Já o Zolgensma é indicado para o tratamento da atrofia muscular espinhal (AME) e tem 22 apresentações com preço máximo de R$ 2.878.906,14 para cada uma das apresentações. Eles correspondem às duas primeiras terapias gênicas a serem comercializadas no Brasil.
(Citado do comunicado da Anvisa de 10/12/2020.)
Nota:
Adotou-se em 2005 uma nomenclatura (atualizada em 2016) para terapias gênicas — excluídas terapias com células modificadas — com duas partes: uma para o nome do gene e outra para o vetor:
| 1 – Prefixo | 2 – Infixo | 3 – Sufixo | |
|---|---|---|---|
| Parte para o nome do gene | Nome “de fantasia”, escolhido pela eufonia e para diferenciação entre as várias terapias | Identificador do gene utilizado | -(vogal)gene |
| Parte para o nome do vetor | Identificador do vetor, se utilizado | -vec (vetor viral não-replicante) -repvec (vetor viral replicante) -bac (vetor bacteriano) -plasmid (vetor plasmidial) |
Assim como no caso dos anticorpos monoclonais [citado no post Nomenclatura dos Anticorpos Monoclonais (e Relação de Alguns Deles Utilizados na Neurologia) de 13/07/2020] adotou-se também para as terapias gênicas o uso de “qualificadores biológicos” como um segundo sufixo para identificar similares e variantes da medicação, compostos por uma sequência aleatória de letras.
No caso do onasemnogene abeparvovec os componentes da nomenclatura são:
| 1 – Prefixo | 2 – Infixo | 3 – Sufixo | |
|---|---|---|---|
| Parte para o nome do gene | ona- | -semn- (gene SNM1) |
-(o)gene |
| Parte para o nome do vetor | abe- | -parvo- vírus adeno-associado (Dependoparvovirus) |
-vec (vetor viral não-replicante) |
Bibliografia:
Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. Precificação dos medicamentos Luxturna e Zolgensma: entenda. Governo Federal. 10/12/2020. Acessado em dezembro de 2020.
Carter, B.J. Adeno-associated virus and the development of adeno-associated virus vectors: a historical perspective. Molecular Therapy. 2004;10(6):981-9.
Frank, G. Zolgensma’s Journey from Lab Idea to Gene Therapy for SMA. SMA News Today. 27/05/2019. Acessado em dezembro de 2020.
FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality. Food and Drug Administration. 24/05/2019. Acessado em julho de 2020.
The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances 2018 (StemBook 2018). World Health Organization, 2018. Acessado em julho de 2020.
Zolgensma 2 * 10Exp13 vector genomes/mL solution for infusion. Electronic Medicines Compendium. 06/11/2020. Acessado em dezembro de 2020.
Acupuntura (針灸) e Neurologia 